Похудеть — не значит избавиться от последствий ожирения. Японские ученые обнаружили механизм, который мешает организму расщеплять запасы жира после снижения веса. Однако, зная об этом эффекте, его можно попробовать обойти.
Жировая ткань участвует в обмене веществ и содержит множество иммунных клеток, которые «следят» за состоянием тканей. Среди них — макрофаги жировой ткани, что поглощают отмершие клетки. При ожирении свойства макрофагов меняются, причем часть этих изменений сохраняется после похудения.
Исследовательская группа из Медицинского университета Сёва (Япония) изучила вопрос на мышах. Грызунов 12 недель кормили жирной пищей, затем шесть недель они были на обычном рационе. Мыши различались по способности снижать вес: у тех, кто худел медленнее, в ядре макрофагов было меньше белка CWC22. Он участвует в сплайсинге — «монтаже» зрелой РНК из предварительной копии гена.
Чтобы проверить роль CWC22 в этом процессе, ученые генетически нарушили его выработку в иммунных клетках мышей, включая макрофаги. После перехода с жирной пищи на обычную такие животные худели медленнее и сохраняли больше жировой ткани. При этом вокруг погибших клеток оставалось больше скоплений макрофагов, которые хуже справлялись с их поглощением.
Затем, посмотрев, как ожирение влияет на работу генов и обработку РНК в макрофагах жировой ткани, исследователи выяснили, что после ожирения в этих клетках меняется множество вариантов РНК. Причем 51,9 процента этих изменений сохранялись даже после похудения. Для сравнения, изменения в активности самих генов оставались лишь в 11,2 процента случаев, а примерно четверть изменений в РНК была связана с CWC22.
Основным выступил ген Scarb1, ответственный за рецептор SR-BI на поверхности макрофагов. Он помогает поглощать погибшие клетки. При нарушении работы CWC22 макрофаги начинают производить больше другой формы этого рецептора — SR-BII. Она соединяется с SR-BI, образовавшийся комплекс задерживается внутри клетки и разрушается. В результате макрофаги хуже справляются с удалением отмерших клеток.
Это влияет и на обмен веществ. После поглощения погибших клеток макрофаги выделяют инозин — вещество, стимулирующее расщепление жира. У мышей с нарушенной работой CWC22 инозина в жировой ткани было меньше, а введение инозина помогало животным быстрее терять вес и жировую массу.
Потом ученые попытались исправить нарушение работы Scarb1 с помощью антисмыслового олигонуклеотида AS2 — короткой молекулы РНК, которая связывается с определенным участком другой РНК и мешает ей работать. Он снижал количество SR-BII и возвращал SR-BI на поверхность макрофагов. В результате удаление погибших клеток становилось эффективнее, уровень инозина в жировой ткани возрастал, а расщепление жира усиливалось. Интересно, что во время восстановления после ожирения AS2 ускорял снижение веса.
Похожие изменения обнаружили и в человеческих клетках. У людей с ожирением CWC22 реже находился в ядре макрофагов жировой ткани, а его количество там обратно коррелировало с индексом массы тела. В экспериментах с человеческими макрофагами снижение уровня CWC22 также ухудшало поглощение погибших клеток и образование инозина.
Результаты, по мнению авторов научной работы, опубликованной в журнале Science Translational Medicine, могут объяснить, почему последствия ожирения сохраняются даже после похудения. Однако пока речь о готовом лечении не идет: ключевые эксперименты по ускорению снижения веса проводили на мышах, а данные на людях подтверждают лишь отдельные звенья выявленного механизма.
