Даже успешная химиотерапия не всегда означает окончательную победу над опухолью: часть раковых клеток переживает лечение, перестает делиться и переходит в состояние клеточного старения. Новое исследование показало, что именно такие клетки могут создавать условия, облегчающие образование метастазов.

Химиотерапия должна уничтожать опухолевые клетки, однако часть из них вместо гибели переходит в состояние сенесценции — необратимо прекращает деление, но остается живой. В последние годы стало ясно, что такие клетки продолжают активно взаимодействовать с окружающими тканями, выделяя комплекс сигнальных молекул — SASP (senescence-associated secretory phenotype, секреторный фенотип, ассоциированный со старением). Большинство исследований было посвящено белковым компонентам SASP, а роль выделяемых метаболитов оставалась практически неизученной.

Чтобы проверить их влияние, исследователи из Онкологического центра имени Эллен и Рональда Каплан при Вистаровском институте и Медицинской школы Университета Питтсбурга (США) использовали модель высокозлокачественного серозного рака яичников — наиболее распространенной и агрессивной формы этой онкопатологии. Они объединили анализ опухолей пациенток после химиотерапии, эксперименты на клеточных культурах и трехмерных органоидах, метаболомный и пространственный транскриптомный анализ. Затем результаты подтвердили на мышиной модели.

Одним из самых убедительных оказался эксперимент, в котором грызунам вводили не сами сенесцентные клетки, а только среду, где они ранее находились. Такой подход позволил оценить исключительно действие выделяемых ими веществ. Этого оказалось достаточно, чтобы значительно усилить распространение опухоли по брюшной полости, не влияя на скорость роста самих раковых клеток. То есть запускать этот процесс могут не сами пережившие химиотерапию клетки, а выделяемые ими молекулы.

Когда из секретома удалили большую часть белков, способность стимулировать распространение опухоли сохранилась. Значит, решающую роль играли другие вещества. Метаболомный анализ показал, что среди соединений, концентрация которых резко возрастала после развития сенесценции, особенно выделялась фруктоза. Последующие эксперименты подтвердили, что именно она запускает цепочку изменений, повышающих способность опухолевых клеток к диссеминации (распространение из одного места в другое).

Авторы исследования выяснили, что фруктоза активно поглощается соседними опухолевыми клетками и перестраивает их обмен веществ. В результате снижается содержание холестерина в клеточной мембране, ослабевают межклеточные контакты, и клетки легче отделяются от основной массы опухоли. Такой переход к более подвижному состоянию становится одним из первых этапов образования метастазов, сделали вывод ученые.

Чтобы подтвердить роль фруктозы, поочередно блокировали разные этапы ее транспорта и переработки внутри клетки. Во всех случаях способность опухолевых клеток отделяться значительно снижалась, что подтвердило ключевую роль этого метаболического пути.

В отдельном эксперименте мышей перевели на рацион с повышенным содержанием фруктозы. У таких животных распространение опухоли оказалось выраженнее. Однако исследователи подчеркнули, что пока результаты нельзя переносить на человека. К тому же это не значит, что употребление фруктов или сладких продуктов повышает риск метастазирования у онкопациентов, а лишь указывает на необходимость дальнейших исследований роли питания.
Главным открытием стало обнаружение малоизученной метаболической составляющей SASP. До сих пор считалось, что влияние сенесцентных клеток на опухоль определяется главным образом белками и воспалительными сигнальными молекулами. Новые данные показали, что небольшие метаболиты также способны самостоятельно менять поведение соседних опухолевых клеток.

Кроме того, новое исследование открывает путь к разработке новых подходов к лечению, в том числе сенолитиков — препаратов, избирательно уничтожающих сенесцентные клетки, — а также лекарств, блокирующих описанный метаболический путь. Также ученые расширили представления о последствиях химиотерапии: пережившие лечение клетки нельзя считать пассивным остатком опухоли.

Даже перестав делиться, они продолжают влиять на окружающие ткани и могут создавать условия, облегчающие распространение рака. Необходимые комбинированные методы лечения, которые будут не только уничтожать опухолевые клетки, но и нейтрализовывать последствия клеточного старения, подытожили исследователи. О своих выводах они рассказали в статье для журнала Nature Aging.