С возрастом кожа хуже восстанавливается и остается воспаленной. Сравнив работу клеток кожи молодых и старых мышей, ученые выяснили, что этот процесс связан с двумя белками. В норме они помогают клеткам работать, однако со временем активируют гены, связанные с воспалением.

Старение кожи сопровождается снижением способности заживлять повреждения, ослаблением защитного барьера и ухудшением работы стволовых клеток. Обычно воспаление помогает организму бороться с инфекциями и заживлять ткани. При старении, однако, воспалительные сигналы могут сохраняться слишком долго, мешая нормальной работе клеток. 

При этом меняется и окружающая их среда: стареющая кожа становится жестче. Хотя ученые давно знают, что с возрастом активность генов и структура хроматина — сложного комплекса ДНК и белков — меняются, механизм такого переключения оставался неясным.  

Сотрудники Института биомедицинских исследований в Барселоне (Испания) изучили эпидермис молодых и старых мышей, сравнивая активность генов в течение суток. Подход позволил учесть влияние биологических часов. По итогу в старой коже обнаружили 118 генов, связанных с воспалением, причем только четыре из них за 24 часа заметно меняли активность. Значит, возрастная воспалительная программа в основном работает постоянно, а не включается в определенное время.  

Затем, чтобы выяснить, что происходит непосредственно с ДНК, ученые обратили внимание на белок BMAL1 — один из главных регуляторов биологических часов, который также помогает поддерживать нормальное состояние эпидермиса. Выяснилось, что большинство генов, которыми BMAL1 управляет в коже, вообще не работают по суточному графику.    

В частности, у молодых зверьков BMAL1 связывался в основном с участками ДНК, что регулируют гены, необходимые для нормальной работы эпидермиса. С возрастом он стал чаще перемещаться к энхансерам — участкам ДНК, которые могут усиливать активность генов, связанных с воспалительным ответом. 

Вторым ключевым участником стал YAP — белок, помогающий клеткам реагировать на механические изменения окружающей ткани и влияющий на активность генов. В старой коже YAP активировался сильнее. Более того, он взаимодействовал с BMAL1 внутри клеточных ядер. Вместе они связывались с энхасерами генов, связанных с воспалением. Среди них были Casp1, Casp4, Il33 и Ptgs2. 

Правда, одной жесткости ткани было недостаточно. Искусственно увеличив жесткость окружающей среды клеток, ученые увидели активацию YAP, однако характер его связывания с ДНК не был таким же, как при естественном старении. Тогда исследователи обратили внимание на воспалительный сигнал IL-17: у старых мышей его блокирование уменьшало активацию YAP. Это означает, что возрастная активация YAP складывается как минимум из двух сигналов: изменений механической среды и хронического воспаления.   

В результате авторы научной работы, опубликованной в журнале Nature Aging, предложили новую модель. Она показала, что в молодой коже BMAL1 помогает поддерживать нормальную работу эпидермиса. Но поскольку при старении окружающая ткань становится жестче, воспалительные сигналы усиливаются, а BMAL1 и YAP начинают работать вместе на новых участках ДНК. Там они усиливают активность генов воспалительного ответа, многие из которых связаны с системой NF-kB — одним из главных регуляторов воспаления. 

Таким образом, ученые продемонстрировали, как старение может перестраивать нормальную систему регуляции клеток. Но так как исследование проводили на мышах, говорить о готовом способе лечения возрастных изменений кожи рано. Выявленная связь тем не менее может помочь в поисках новых способов замедлить возрастные изменения кожи.