Исследователи из США нашли в организме человека ранее неизвестный пептид BRP и проверили его работу на животных. В экспериментах он помог снизить аппетит и процент содержания жира без побочных эффектов. По механизму действия BRP напоминает препараты для снижения веса на основе ГПП-1, к которым относится семаглутид, но, предположительно, действует иначе: не через кишечник и поджелудочную железу, а преимущественно через центральные сигнальные пути в мозге, включая области гипоталамуса, участвующие в регуляции аппетита. Авторы новой научной работы рассматривают открытие как основу для принципиально нового класса лекарств от ожирения.
Проблема ожирения стоит перед человечеством не одно десятилетие. Миллионы людей по всему миру безуспешно пытаются сбросить лишний вес с помощью диет, физических упражнений и различных биологических добавок. Эффективных лекарственных средств, которые помогли бы человеку справиться с этой задачей, до недавнего времени практически не существовало — имевшиеся препараты, например орлистат или фентермин, давали скромные результаты.
Ситуация изменилась с появлением препаратов на основе действующего вещества семаглутида — аналога естественного гормона глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), который активирует рецепторы этого гормона и участвует в регуляции аппетита, уровня глюкозы в крови и работы пищеварительной системы. Эти лекарства, известные под торговыми названиями «Оземпик» и «Вегови», показали впечатляющие результаты в снижении веса и быстро завоевали популярность во всем мире.
Однако у любого мощного средства есть обратная сторона. Семаглутид воздействует не только на мозг, но и на ткани желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы и других органов. Поэтому у пациентов после приема лекарства возникают побочные эффекты, включая тошноту, рвоту, запоры и диарею.
Кроме того, на фоне терапии человек может терять не только жировую, но и часть безжировой массы, в том числе мышечной ткани. По некоторым оценкам, от 20 до 40 процентов от общего потерянного веса может приходиться именно на мышечную массу, что вызывает опасения у исследователей, поскольку значительная ее потеря негативно сказывается на общем здоровье.
Ученые из Стэнфордского университета в США под руководством патолога Катрин Свенссон (Katrin Svensson) поставили перед собой амбициозную задачу: найти природное соединение, которое действовало бы точечно — только на регуляторы чувства голода в мозге (гипоталамус) — и не затрагивало остальные системы организма.
Свенссон и ее коллеги сосредоточили внимание на естественных молекулах, которые организм сам производит для регулирования различных процессов. Патологи предположили, что среди этих молекул скрываются ранее неизвестные сигналы, влияющие на чувство голода и обмен веществ.
Главной сложностью оставался поиск таких молекул, которые в организме могут расщепляться на небольшие фрагменты — пептиды. Некоторые из них играют роль сигнальных молекул и могут действовать подобно гормонам, однако обнаружить нужные соединения среди тысяч возможных вариантов с помощью традиционных методов непросто.
Для решения этой задачи ученые использовали искусственный интеллект. Они разработали алгоритм Peptide Predictor, который проанализировал тысячи человеческих белков, чтобы найти потенциально активные пептиды.
В результате анализа система выявила 373 белка, из которых, согласно прогнозу алгоритма, могли образоваться 2683 потенциальных пептидных фрагмента. Исследователи отобрали 100 наиболее перспективных кандидатов и проверили их работу на клетках, подобных нейронам.
Один из найденных пептидов — BRP, образующийся из белка BRINP2 — оказался особенно интересным. Он состоял всего из 12 аминокислот, но обладал высокой биологической активностью. В клеточной модели нейронов гипоталамуса BRP усиливал сигналы примерно в 10 раз по сравнению с контрольными образцами.
Последующие эксперименты показали, что этот пептид участвует в регуляции процессов, связанных с аппетитом, потреблением пищи и расходом энергии.
После лабораторных испытаний специалисты перешли к экспериментам на животных. BRP испытали на мышах и юкатанских мини-свиньях (Yucatan minipigs). Последних выбрали потому, что их особенности обмена веществ и пищевого поведения во многих аспектах ближе к человеку.
Инъекция BRP перед кормлением сократила потребление пищи у обоих видов животных в течение следующего часа на 50 процентов.
Еще один эксперимент провели на мышах с ожирением. Им ежедневно вводили BRP на протяжении 14 дней. За это время животные потеряли в среднем около трех граммов веса, причем исключительно за счет жировой ткани. Для сравнения, мыши без лечения за тот же период набрали примерно столько же. Кроме того, у группы животных, получивших инъекцию, улучшились переносимость глюкозы и чувствительность к инсулину.
Исследователи обратили внимание не только на положительные изменения, но и на отсутствие ряда побочных эффектов. У животных не заметили выраженных признаков тошноты, отвращения к пище, запоров, снижения потребления воды, нарушений движения или тревожного поведения. Также не обнаружили значительной потери мышечной ткани.
Эти результаты позволяют предположить, что BRP может воздействовать на аппетит более избирательно, чем многие существующие препараты на основе ГПП-1.
Однако до клинических испытаний BRP еще далеко. Ученые пока не определили рецептор, через который этот пептид действует на нейроны, а значит, не до конца понимают весь механизм его работы. Кроме того, неизвестно, будет ли человеческий организм реагировать на BRP так же, как организмы мышей и свиней. Предстоит выяснить, сохранится ли эффект снижения аппетита при длительном применении и насколько безопасным окажется такой подход. Как и многие короткие пептиды, BRP может быстро разрушаться в организме. Поэтому команде Свенссон предстоит найти способы сделать действие BRP более продолжительным.
Научная работа опубликована в журнале Nature.
